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告别昂贵、侵入性的诊断方式，AD诊断正在迎来新折点
撰文：王大宝
在应对（AD）这一日益严峻的全球公共健康挑战中，传统诊断手段如脑脊液（CSF）检测和正电子发射断层扫描（PET）虽具权威性，却因获取门槛高、费用昂贵及操作侵入性强，限制了广泛应用。如何实现更早期、更便捷且更具可及性的诊断，已成为临床实践中的核心议题。为此，2025年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）发布了《阿尔茨海默病协会关于在专科护理环境中使用血液生物标志物对疑似阿尔茨海默病进行诊断检查的临床实践指南》（以下简称指南），专家组成员Malavika P. Tampi教授和Marc Suarez-Calvet教授作为主讲人，在大会现场解读研究设计与关键成果，并展望未来的研究方向与实施路径。
图1《阿尔茨海默病协会关于在专科护理环境中使用血液生物标志物对疑似阿尔茨海默病进行诊断检查的临床实践指南》公布
指南制定背景与核心临床问题框架
指南专家Malavika P. Tampi教授（以下简称Tampi教授）首先介绍了各位专家组成员（图2），该小组的研究范围侧重于客观认知障碍患者，包括轻度认知障碍（MCI）或痴呆症患者，本次指南的首版仅回顾了认知障碍患者在记忆障碍专科照护机构中接受血液生物标志物（BBM）检测的相关证据。
图2 指南专家小组
该专家组开展了一项系统性回顾，以评估BBM在检测AD病理方面的诊断准确性。所关注的BBM包括血浆磷酸化tau蛋白（p-tau）和淀粉样β蛋白（Aβ）检测，检测以下分析物：p-tau217、p-tau217与非p-tau217的比值 ×100（%p-tau217）、p-tau181、p-tau231以及Aβ42与Aβ40的比值。参考标准检测包括CSF、AD生物标志物、淀粉样蛋白PET或神经病理学。专家组采用“推荐、评估、制定和评价分级”（GRADE）方法评估证据的确定性，并采用GRADE证据到决策（EtD）框架制定推荐。
Tampi教授指出AD领域的研究日新月异，哪怕仅有一项大样本高质量研究，也可能改变当前对某种检测的评估结果。因此专家组构建了PICO框架来组织研究问题。这些问题得到了指南小组的讨论并确认了优先排序。表1是构建指南推荐所依据的核心临床问题结构，目标是评估新型BBM与传统“金标准”诊断手段的对比效能，为判断这些血液检测是否可作为可靠的临床工具提供依据。
表1 血液生物标志物临床实践指南（BBM CPG）的PICO临床问题框架
Tampi教授简单介绍指南的研究框架后Marc Suarez-Calvet教授进一步详细讲解了指南内容。
BBM检测的应用及目前研究的局限性
BBM在AD诊断中的两种临床角色：分诊检测与确诊检测。Marc Suarez-Calvet教授总结该检测在两种临床情境下的使用方式及所需达到的优先性能阈值如下表所示国睿信配。
表2 BBM在AD诊断中的作用
指南对此的推荐意见：
★ 对于专科就诊的客观性认知障碍患者，建议使用高敏感性BBM检测作为阿尔茨海默病诊断流程的初步筛查工具。（条件性推荐，证据确定性低）
★ 对于需要进一步确诊的专科患者，建议使用高敏感性和高特异性的BBM检测作为阿尔茨海默病诊断流程中的确认工具。（条件性推荐，证据确定性低）
图3证据基础评估流程
注：本研究的证据基础构建截止至2024年11月，共筛选1050篇文献，初筛后多数因标题与摘要不符被排除。共356项研究进入全文评估，仅49项纳入最终评估。主要排除原因包括：受试人群混合认知受损与未受损个体，无法回答特定临床问题；未采用有效参考标准（如缺乏生物标志物验证）；以及数据不完整，如缺乏真阳性/阴性与假阳性/阴性等信息，或仅报告AUC而无其他检测指标，限制了荟萃分析的开展。
回顾整个研究，Marc Suarez-Calvet教授提及数据处理过程中面临着诸多困难，首先是原始数据本身的局限性，下列因素被认为影响了证据质量，降低了证据等级。
表3 数据局限性问题汇总
同时Marc Suarez-Calvet教授也强调，尽管存在上述局限，但值得注意的是，近年来BBM的检测性能已获得长足进展。放眼六年前，这样的敏感性和特异性尚不可想象。正因如此，当前是推动BBM在AD临床诊断中建立高质量循证指南的关键契机。
为改善当前BBM研究的证据基础，提升研究质量与可比性，专家组提出以下几点建议：
★明确受试人群构成：需清晰说明研究对象是否为认知受损人群或认知正常人群；如两类人群均被纳入，须分别报告其数据结果。
★报告阳性判断的阈值及其制定方法：目前研究中cut-off标准混乱不一，建议统一采用获得监管机构批准的cut-off值，或实验室实际报告给临床医生的cut-off值，而非仅基于某一队列或Youden指数衍生的cut-off。
★提供详细的混淆矩阵数据：需报告真阳性（TP）、真阴性（TN）、假阳性（FP）和假阴性（FN）四项频数，以便进行荟萃分析和评估。
★统一参考标准检测手段：在同一研究中，应使用一致的参考检测方法（如CSF或PET成像）以确保比较的有效性。
★明确AD病理在不同人群中的患病率：建议在AD研究领域建立针对不同认知状态人群的病理患病率估计，以支持临床指标如PPV/NPV的可靠计算。
Marc Suarez-Calvet教授坦言，个别目标可能较难实现，尽管如此，建立清晰的患病率数据对于提高研究证据质量和临床应用价值具有重要意义。在演讲过程中，Marc Suarez-Calvet教授还展示了一张不同血液检测方法的灵敏度与特异度的森林图（指南中未展示）。整体而言，各检测的灵敏度范围较广，从 50% 到超过90% 不等，并且在同步公开的指南中，罗列了BMM及其具体检测方法。根据专家小组在未查看结果前设定的预设阈值，满足“分诊用途”准确性阈值的检测有5个，而符合预设的“确诊测试”阈值的检测仅有1个：%p-tau 217 IP-MS, Washington University （WashU）。
图4 符合预设中分诊准确性阈值的检测
Marc Suarez-Calvet教授特别声明，本次共识报告采纳品牌中立（brand-agnostic）策略，强调在现阶段不宜对具体BBM检测方法进行明确排名或推荐。
BBM CPG的循证评估与更新预告
专家小组如何判断是否推荐BBM检测？Marc Suarez-Calvet教授总结准确性检测的证据转化决策因素（表4）。
表4 BBM检测推荐因素评估表
综合来看，专家小组认为BBM检测在效益-风险整体权衡中具明显优势，具备优化诊断流程、提高可及性、节约资源、减轻患者负担等潜力，且相较于不进行任何检测、CSF或淀粉样蛋白PET，更具可扩展性与患者接受度。然而，其推广仍面临患者价值认知差异、检测实施流程、可及性及报销政策等可行性挑战。此外，专家组表示相关证据将定期更新，未来一年内将进一步探索最佳方法学路径，以整合其他临床情境下的证据，包括不同的就诊场景、新的患者群体——特别是基层医疗中患者的应用前景。
附：指南提示可能不适宜使用BBM检测的临床情境
参考文献
[1] Palmqvist S, Whitson HE, Allen LA, et al. Alzheimer's Association Clinical Practice Guideline on the use of blood-based biomarkers in the diagnostic workup of suspected Alzheimer's disease within specialized care settings. Alzheimers Dement. 2025；21（7）：e70535.
责任编辑：梦琳
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